Le secret de la vulnérabilité de certains face à la COVID-19

Le Consortium de scientifiques a d’abord découvert que toutes les personnes apparemment sans aucun de ces facteurs de risque mais particulièrement vulnérables face à la COVID-19 présentaient une anomalie du système immunitaire qui était demeurée invisible jusque-là. 
Photo: Matthias Schrader Associated Press Le Consortium de scientifiques a d’abord découvert que toutes les personnes apparemment sans aucun de ces facteurs de risque mais particulièrement vulnérables face à la COVID-19 présentaient une anomalie du système immunitaire qui était demeurée invisible jusque-là. 

La COVID-19 a fauché des jeunes dans la vingtaine en pleine santé, et aussi beaucoup plus d’hommes que de femmes. Elle dévaste encore certaines personnes et, étrangement, en laisse d’autres presque indemnes. Les scientifiques ont rapidement été intrigués par le fait que certains individus apparemment en bonne santé semblaient plus vulnérables que d’autres à cette infection qui ne cesse de nous étonner. Ils ont rapidement émis l’hypothèse que des facteurs génétiques particuliers étaient probablement à l’origine de ces différences face à la maladie.

Un projet international dénommé COVID Human Genetic Effort auquel participent plus de 50 centres de séquençage et des centaines d’hôpitaux dans le monde, dont l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IRCUSM), vient de découvrir les facteurs biologiques et génétiques qui sont responsables de la sévérité de l’infection chez bon nombre de personnes sans antécédents médicaux. Cette découverte fait l’objet de deux articles dans la revue Science.

« On s’est d’abord aperçu que les personnes infectées dont l’état se détériorait au point de menacer leur vie étaient surtout des aînés et des hommes présentant d’autres problèmes de santé, comme des maladies cardiaques ou rénales. Puis, on a remarqué que certains jeunes sans aucun de ces facteurs de risque tombaient aussi gravement malades. On s’est alors demandé pourquoi ces personnes en particulier étaient plus à risque de mourir de la COVID-19 », raconte le Dr Donald Vinh, chercheur clinicien à l’IRCUSM, qui est le seul Canadien à contribuer à ce consortium international de chercheurs.

Le Consortium a d’abord découvert que toutes ces personnes particulièrement vulnérables face à la COVID-19 présentaient une anomalie du système immunitaire qui était demeurée invisible jusque-là.

Quand le SRAS-CoV-2 affecte les cellules humaines, une des actions immédiates du système immunitaire (réponse immunitaire innée) consiste à attaquer le virus à l’aide d’une famille de cytokines appelées interférons de type 1. Or, les chercheurs se sont rendu compte que chez plus de 13,5 % des personnes souffrant d’une forme sévère de la COVID-19, on ne détectait aucun interféron de type 1 durant la phase aiguë de leur infection, alors que les personnes infectées, mais peu malades, en produisaient abondamment. En cherchant la cause de cette anomalie, ils ont découvert qu’une protéine (un auto-anticorps) présente dans le sang de ces personnes gravement atteintes venait neutraliser l’interféron de type 1. « Les anticorps sont des protéines que l’on produit naturellement pour combattre les microbes qui pénètrent dans notre corps, mais dans certains cas, comme le lupus, une maladie auto-immune, le corps produit des auto-anticorps qui attaquent des tissus du corps lui-même, comme l’interféron de type 1 dans ce cas-ci », explique le Dr  Vinh.

« Chez plus de 10 % des patients sévèrement atteints, les auto-anticorps attaquaient la cytokine du système immunitaire qui était nécessaire au début de l’infection pour combattre les virus. Et leur action était si efficace qu’on ne parvenait plus à la détecter dans le sang des patients », précise le Dr Vinh, qui figure parmi les auteurs de l’article de Science qui relate cette découverte.

Les chercheurs ont également découvert que chez un autre groupe de patients représentant 3,5 % de ceux qui étaient gravement atteints de la COVID-19, on ne retrouvait aucun interféron de type 1 dans leur sang ni d’auto-anticorps non plus. Quand les scientifiques ont procédé au séquençage du génome des 659 patients gravement malades et des 534 individus atteints d’une infection bénigne ou asymptomatique ayant participé à l’étude, ils ont remarqué que ces 3,5 % de patients portaient des mutations génétiques (décrites dans Science) qui compromettaient la production d’interféron detype 1, et que ces mutations étaient portées principalement par de jeunes patients.

Par contre, ils ont observé que les patients qui présentaient des auto-anticorps étaient surtout des hommes âgés. « Plus de 90 % des patients chez lesquels on a trouvé des auto-anticorps étaient des hommes âgés. Pour la première fois, on peut expliquer pourquoi cette catégorie de personnes est affectée plus sévèrement par la COVID-19 », s’enthousiasme le Dr Vinh qui est sur la piste de nouvelles mutations affectant d’autres gènes probablement liés à l’interféron de type 1 qui pourraient être la cause de la sévérité de l’infection chez un autre pourcentage de patients.

Pour expliquer le fait que ce sont surtout des hommes qui ont tendance à produire des auto-anticorps, les chercheurs soupçonnent que la présence d’une mutation sur un gène du chromosome X des hommes puisse être à l’origine de cette anomalie qui induit la production d’auto-anticorps.

Plus de 90% des patients chez lesquels on a trouvé des auto-anticorps étaient des hommes âgés. Pour la première fois, on peut expliquer pourquoi cette catégorie de personnes est affectée plus sévèrement par la COVID-19.

 

Et pourquoi est-ce surtout des hommesâgés qui produisent des auto-anticorps ? « Au cours de la vie, divers événements et facteurs, comme notre alimentation, les infections que l’on contracte, l’environnement dans lequel nous vivons, nos habitudes de vie, comme le tabagisme, viennent modifier l’expression de nos gènes. Et donc, probablement qu’avec l’âge, il y a des changements épigénétiques qui influencent les gènes qu’on soupçonne de produire des auto-anticorps qui normalement n’induiraient pas de maladie particulière, mais qui, lors d’une exposition au SRAS-CoV-2, provoquent une maladie grave », détaille le chercheur.

Les personnes victimes de ce dérèglement du système immunitaire ne présentent malheureusement pas d’autres caractéristiques qui permettraient de les reconnaître. « La majorité des personnes qu’on a détectées comme ayant des mutations ou des auto-anticorps n’ont aucun historique d’infections graves, aucun problème de santé qui pourrait nous faire soupçonner ce dérèglement. Il semble vraiment y avoir un lien unique avec la COVID-19. Cette dernière semble être la seule infection à y être associée », affirme le Dr Vinh.

Utile pour le pronostic

Ces importantes découvertes aideront à dépister les personnes qui sont plus à risque de développer une COVID-19 susceptible de menacer leur vie par une simple prise de sang, souligne le Dr Vinh.

« On pourra faire un pronostic en prenant une prise de sang et en y cherchant des auto-anticorps contre l’interféron de type 1 chez les hommes âgés vivant dans un CHSLD qui auront été déclarés positifs à la COVID-19 à la suite d’un test de dépistage. On pourra ainsi hospitaliser ceux chez lesquels on détectera des auto-anticorps afin de les surveiller de plus près compte tenu de leur risque accru de développer une forme sévère », précise le chercheur.

Une autre façon consistera à mesurer le niveau sérique d’interféron detype 1. « Toutefois, nous n’avons pas l’équipement nécessaire et les ressources suffisantes à l’heure actuelle au Québec pour effectuer cette mesure, mais avec le soutien du gouvernement, on pourrait munir une institution, comme le CUSM, pour le faire. Si par ce test, nous ne détectons pas d’interféron chez une personne infectée, cela nous aidera à établir un pronostic qui nous incitera à l’hospitaliser », poursuit-il.

Pourrait-on effectuer un test génétique qui nous indiquerait si la personne est porteuse des mutations qui empêchent la production d’interféron de type 1 ? « En théorie, cela serait possible, mais cela prend du temps avant de recevoir les résultats de ces tests. On pourrait éventuellement tenter d’accélérer leur exécution pendant la pandémie », avance le chercheur.

Orienter le traitement

Cette découverte permettra aussi d’offrir un traitement plus adéquat aux patients présentant une déficience en interféron de type 1, fait savoir le Dr Vinh. « Des formes d’interférons de type 1 sont utilisées depuis longtemps comme médicaments pour d’autres maladies. Deux catégories d’interféron de type 1 existent déjà sur le marché : d’une part, l’interféron alpha (Intron A) que nous utilisons pour traiter des infections virales autres que la COVID-19 et qui était employé anciennement pour soigner l’hépatite C et certains cancers ; d’autre part, l’interféron bêta qui est un vieux médicament qui était prescrit pour traiter la sclérose en plaques », indique-t-il.

Ces deux médicaments pourraient être administrés autant aux personnes qui ne synthétisent pas d’interféron de type 1 en raison des mutations génétiques qu’elles portent qu’à celles qui produisent des auto-anticorps dirigés contre l’interféron de type 1.

Un autre traitement, la plasmaphérèse, qui consiste à retirer les auto-anticorps du sang de la personne infectée, pourra également être offert aux patients vulnérables qui produisent ce type d’anticorps. « Toutefois, si une personne produit des auto-anticorps dirigés spécifiquement contre l’interféron alpha, ce qui est observé le plus fréquemment, on pourra lui administrer de l’interféron bêta et, vice-versa, si un individu possède des auto-anticorps visant l’interféron bêta, on pourra lui proposer de l’interféron alpha. Mais si une personne présente malheureusement des anticorps contre les deux formes (alpha et bêta) d’interféron de type 1, la plasmaphérèse pourrait les aider à combattre l’infection » précise le Dr Vinh.

Le consortium de chercheurs s’applique maintenant à mettre sur pied des essais cliniques qui viseront à valider le recours à un test sanguin consistant à mesurer les niveaux d’interféron de type 1 chez les hommes âgés qui ont été déclarés positifs à la COVID-19, comme outil de pronostic.

Un autre essai clinique consistera à vérifier si les personnes infectées chez lesquelles aucun interféron de type 1 n’a pu être détecté tireraient des bienfaits de l’administration d’interféron alpha ou bêta. Ces essais cliniques sont un passage obligé avant de recommander à la communauté médicale cette méthode de pronostic et ces approches thérapeutiques, affirme le Dr Vinh.

« Nos découvertes publiées jeudi dans Science ciblent le tout début de l’infection, quand on vient de déterminer par un test de dépistage que quelqu’un est infecté. Elles nous permettront de déterminer quelles personnes courent un risque élevé de développer une forme sévère de la maladie. De plus, elles nous permettront d’offrir à ces personnes plus à risque un traitement particulier dès le début de l’infection », résume le chercheur.

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